Karaisalı tarihinin derinliklerine inildiğinde Roma devri kalıntılarına rastlanır. Roma devrinde MİDİLLİ olarak adlandırılan şehrin kalıntıları Karaisalı'nın güneyinde bulunmaktadır. Dönemin büyük şehirlerinden biri olan Midilli'nin 70 binin üzerinde nüfus barındırdığı tahmin edilmektedir.
Midilli şehri Büyük İskender'in Anadolu'yu istilası sırasında yıkıldıktan sonra birçok uygarlıklar görmüştür. Ancak Türklerin Anadolu'ya gelişlerinden sonra yöreye vurdukları Türk uygarlığı mührü son derece belirgin olup, günümüzde birçok Selçuklu ve Osmanlı eserleri ve isimlerine rastlıyoruz.
Yöreye Selçuklu Türklerinin yerleşmesi ile birlikte şehrin adının "ÇECELİ" olarak değiştirildiğini görüyoruz. Günümüz ilçe halkının Yüreğir Ovasından gelen Ramazanoğulları ve Menemencioğulları soyun
dan geldiğini biliyoruz. İlçeye bugünkü ismi, Ramazanoğullarından Kara İsa Bey'e atfen verilmiştir.
Elimizdeki tarihi belgelerin sayfalarını şöyle bir aralamaya başlaJ Anadolu'daki siyasi karışıklıklar, Selçuklu Devleti'nin Moğol hakimiyetine girmesi. Antakya'dan Kudüs'e kadar yüzbinlerce çadırlık Türkemen nüfüsunun yığılması...Bu nüfusun 1290'lı yıllardan itibaren Memluklular deste; le Antakya üzerinden Çukurova'ya doğru yönlendirilmeleri önemli bir olay 1340'lı yıllar Memluklular'ın "Ceyhan Nehri ve kıyılarını fetih" politikasına sahne oldu. Ermeniler yapılan savaşlar sonucu yenilgiye uğratıldılar. 1350 lerde Üçok'lu Türkmenler YÜREGİR Bey oğlu Ramazan idaresinde idi. Bir müddet Adana ve Tarsus yöresinde dolaştılar. Ramazan Bey, şimdiki Camili Köyü - nün kuzeyindeki ÇALDAĞI'nı yurt tuttu. 1360 yılında Adana Ramazan Be tarafından ele geçirildi. Ancak Ramazan Bey, 1352 yılında Mısır Sultanının onayıyla Adana Bölgesi Türmen Emin (hükümdarı) olmuştu. Ramazan Beyin en sadık adamları Kusun, Karaisa, Özer, Gündüz, Kuştemür idi...Karaisa Milli kasabası kışlık yurt yeri Kızıldağ ve civarı da yayla yeri olarak verildi. Ancak Karaisalı'nın "Annahşa" kalesini zorlu bir cenk veya mücadele ile ele geçirdiği anlaşılıyor...Annahşa kalesi Karaisa Bey'in fetih mülk arazisinin merkezi idi.
Karaisa oğlu Hamza Bey, 1427 yılında Kahire'ye gelerek Memluk Sultanına bağlılığını bildirdi. Karaisalı Beyinin yanında "Dündarlı", "Hacılı", "Bulgarlı" oymakları da vardı. 1530 yılında Karaisa oğlu Sevindik Bey. aşıretin başındadır.
Kanuni Sultan Süleyman Defterlerinde Karaisalı
Kanuni Sultan Süleyman'ın Karaisalı'ya "özel bir ilgisinin olduğunu Osmanlı Arşiv belgeleri açıklıyor. 1520, 30, 40 ve 50'li yıllarda Adana Sancak Tapu-Tahrir defterini yazdıran Kanuni Dönemi belgelerinde Karaisalı nın sosyal ve ekonomik durum ayrıntılı olarak açıklanıyor. 998 no'lu Arşiv Tapu-Tahrir defterine şöyle bir göz atıyoruz. Adana Sancağı'nın kazası durumundaki Karaisalı'da yaşayan cemaatlar (obalar) şunlardır:
Mustafalı, Tekehacılı, Uçar, Murculu, Köşkerli, Toraşan, Çomaklı, Köçekli, Aşıksarılı, Diğerköpekli, Aldoshacılı, Nureddin-Yapakoğlu, Çömelek, Elcik, Orkudaşık, Alibeyli, Ulukeçi, Turgudlu, Sarıçobanlı, Şeyhmehmedli, Kesik, Bayramlık, Mutanlı, Babasıoğlu, Albaşlı, Oruçbeyli, Keçili, Avcıhacılı, Bektaşlı. . .Botuklu, Yapallıoğlu, Arabhasanlı Dönarslan, Şeyhhacıhalife, Kerceoğlanları, KARAİSALI, Kenger, Kaşıkcılar, Salur, Karacaisalı, Köldüğün, Uzadan, Sarıçobanlı, İsakocalı, Emirilyaslı, İlenekli, Heceli, İlhanlı, Turhanlı, Kesrici, Çomaklı, Kuli, Canikler, Kızanlı, Tırnak.
Yukarıda listesi verilen Karaisalı'daki obaların 1526 yılında tutulan def terde yer aldığını hemen belirtelim. Aynı yıl Karaisalı'da 73 cemaat (oba), 1956 hane (ev) bulunmakta olup...Karaisalı'nın merkez ve köylerinin nüfusu l0.000'e yakındır. Padişah çağrıda bulunursa 2731 nefer asker savaşa gidebilecek durumdadır. Karaisalı'da aynı yıl 162 Hristiyan ev'e karşılık, 1834 Türk ev'i vardır. Yani 16. yüzyıl itibariyle Karaisalı'nın %-90'ı Türk'tür ki bu durum Ramazanoğulları zamanından itibaren Karaisalı'da Türkleşme hareketinin çok güçlü olduğunu gösterir.